【创新战略译丛】发现之后：科学研究如何迈向造福人类之路—— ㈥寂静之声——人工耳蜗的发展

【创新战略译丛】发现之后：科学研究如何迈向造福人类之路—— ㈥寂静之声——人工耳蜗的发展

来源:创新战略译丛(之二)

《发现之后：科学研究如何迈向造福人类之路》

本章译者：夏婷 校对：施云燕

    四十九岁的乔治·加西亚（George Garcia）在早上醒来后发现自己进入了一个无声的世界。海军前空中交通管制员加西亚一夜醒来后失聪了，可能是由于急性感染，加之多年以来数以千计喷气式发动机嘶鸣的摧残。

    医生告诉加西亚（非真名），他完全且永久性地丧失了听力，即使使用助听器也无济于事。他陷入了极度沮丧，开始严重酗酒，当酒精无法麻醉痛苦时，他曾三次企图自杀。

    在他的继子（一位牧师）的帮助下，加西亚最终摆脱了沮丧并从无声的世界中找回了自己。他学习了手语和唇语，并在聋人社区交了一些朋友。他不再酗酒，在教堂表现积极。在失聪六年后，加西亚看到了希望。他获得了一个机会，可作为被试对象参与一项关于人工耳蜗移植的早期研究项目。

    退伍军人管理局的研究人员告诉加西亚，人工耳蜗要比普通助听器更为复杂，可以放大声音并对还残留一定听觉的人有所帮助。从本质上看，人工耳蜗是一种人造内耳，能代替耳蜗的功能；耳蜗为蜗牛状器官，可将声能转换成神经脉冲，然后传递给大脑进行处理。研究人员希望人工耳蜗能让像加西亚这样完全丧失听力的人们重获听力，这些人中有一部分是先天失聪者。

    加西亚抓住了这个机会。1988年12月，外科医师将发送器植入加西亚左耳后部的颞骨中，并将6个电极螺旋穿入耳蜗的螺旋器中。伴随焦急的等待，加西亚需度过一个月的手术恢复期。然后医生们将设备的关键外部组件安装好：接收声音的麦克风，将声音转换成听觉神经可识别的信号的语音处理器，以及将信号发送至植入的耳蜗中的发送器。

    当加西亚再一次听到声音时，兴奋将等待的焦急一扫而光，但他听到的声音还很呆板。然而，随着不断的实践，他听到的声音越来越正常。在醒着的时候，加西亚会戴上语音处理器。他通过唇语能读出45%的双音节单词，并能准确听到94%的双音节单词。人工耳蜗让他拥有正常的生活。他可以与一伙人围坐在一起共同交谈，而不再躲在角落被人们忽视。他可以听见猫和狗的叫声，也能听见孙女喊他“爷爷”了。

    如今世界上有18,000人使用了人工电子耳蜗，并且这种人工耳蜗设备也不再是试验性的。人工耳蜗不是出自某位杰出发明者的灵光一现。它是几百年基础研究的结晶，有数以千计的科学家投入其中，所涉及到的学科包括物理学、解剖学、神经生理学及信息科学，其中每位科学家都为人类的这项重大福利作出了贡献。

    早在公元前6世纪的古希腊，哲学家和数学家毕达哥拉斯（Pythagoras）就推断声音就是空气的振动。他的后继者们也认为声波会引起鼓膜振动，然后将振动传送至耳朵的内部。但是人们对听力原理的认识过程很缓慢。还要再过七个世纪，人类才能对听力的理解取得重大突破。公元175年，希腊内科医生盖伦（Galen）认为神经可将声音的感觉传送至大脑。

    在1800年前，科学家们认为声音通过鼓膜进入耳朵的内部，通过听觉神经最终进入大脑。但直到1543年，科学家才开始关注中耳和内耳中的细节问题。比利时解剖学家和内科医生安德雷亚斯·维萨留斯（Andreas Vesalius）声称发现了锤骨和砧骨，这一部分细小骨骼的三分之二可将声音从鼓膜传送至耳蜗。几年后，第三听小骨（或称镫骨）被发现；随后在1561年，意大利教授加百利罗·法罗皮欧（Gabriello Fallopio）发现了蜗牛状的耳蜗，不过法罗皮欧错误地认为耳蜗内被空气充满而不是液体，而空气的振动刺激了听觉神经末端。

    直到在显微镜下对耳蜗进行检查后，该解剖学难题中重要的一部分才终于真相大白。1851年，意大利解剖学家阿方索·柯蒂（Alfonso Corti）发现了一种沿耳蜗管存在的螺旋组织，后来称之为柯蒂氏器官。通过其显微镜，柯蒂还观察到成千上万的听毛细胞，这些细胞现在被认为是听力组织的中心元。听毛细胞的一侧表面覆盖有细小的伸长部分（称之为静纤毛），这些静纤毛使听毛细胞呈现模糊的外观。柯蒂氏器官不仅将发出的声音报告给大脑，还将声音的频率报告给大脑。在20世纪早期以前，其原理一直是个谜。

    17世纪的法国解剖学家杜弗内（G.J. Duvérney）认为耳朵里有一组共鸣器。19世纪的大多数科学家认为，人耳辨别音高的能力依赖于某种“共鸣”。德国科学家赫尔曼·冯·霍尔兹曼（Hermann von Helmholtz）进一步发展了共鸣论，他认为基底膜中的调谐纤维（柯蒂氏器位于其上）根据特定的声频振动，就好像钢琴特定琴弦根据正确的声波频率振动一样。他有一个观点是正确的：不同的频率的声音由柯蒂氏器不同的区段接收，离听小骨最近的部分对高音调敏感，而距离听小骨较远的部分对低音调敏感。然而，对于耳蜗的功能，还有许多未解之谜。靠着匈牙利物理学家格奥尔格·冯·贝克赛（Georg von Bèkèsy）一系列精巧的试验，人们对内耳才有了深入的了解。

    耳蜗体形细小难辨，呈螺旋状，深嵌于颞骨——人体中最硬的骨头——之中，很难研究。1928年，冯·贝克赛开始进行试验，并建立了放大的耳蜗模型。他采用直玻璃管——实际是把耳蜗螺旋拉直并使其透明。在玻璃管的中部以下，他安装了橡皮膜用来模拟基底膜——一层富有弹性的薄膜，将耳蜗分为两部分。他将玻璃管装满水，然后从一段引入声振动，使水产生振动，如同中耳的听小骨让耳蜗的液体产生振动一样。

    他注意到，每个声音都会引发一阵水波，直抵模型中的基底膜。他将此称为“行波”。尽管任何音调的行波都会引起整个模拟底膜变形，但冯·贝克赛观察到，耳蜗不同部位接收的音频是不同的，即高音调在近端产生较大变形，而低音调在远端产生较大变形。冯•贝克赛使用的技术领先他的时代二十年，在从尸解中得到的耳蜗基底膜上，他观察到相同的变形，从而验证了自己的模型。他发现，基底膜变形时，听毛细胞顶部的细小的静纤毛向其他薄膜（即耳蜗覆膜）方向弯曲。底膜变形的方向大多指向静纤毛主要弯曲的方向。因此他得出结论，这就是在柯蒂氏器的不同点“听到”不同音调的原因所在。1961年，由于冯·贝克赛因在听力生物物理学领域取得的开创性研究成果，他获得了1961年的诺贝尔生理学或医学奖。

    与此同时，一代又一代的内科医生也在孜孜不倦地对耳聋进行研究。他们发现，听力损伤主要有两种模式。第一种为传导性听力丧失（耳聋），是向耳蜗传播声能的器官受损所致。这种情况下，鼓膜可能会受伤，听小骨可能会被骨骼组织所包裹，以致影响它们的作用。这样，所有听到的声音都会变得模糊，就好像有人调低了耳朵的音量纽。此类听力丧失一般只需要安上简单的助听器装置以扩大音量就可以解决，也可以实施手术，清除对听小骨的声音阻碍。

    另一类听力损伤称之为感觉神经性听力丧失，通常是柯蒂氏器内听毛细胞受到破坏而引起的（见下文“听力丧失的五个主要原因”）。其次也可能是听觉神经受到破坏——例如，长了肿瘤——而造成的。

    自20世纪50年代后期，研究人员开始思索能否采用电信号（从人们丧失的听毛细胞中发出的）来解决感觉神经性听力丧失的问题，特别是对于那些听觉神经尚完整的人们。研究人员致力于人工耳蜗的发明，但却要面对众多的质疑和无数的技术难题。柯蒂氏器的出现解决了电信号传送至听觉神经的问题，上述研究应运而发。自埃伯哈特·兹维克（Eberhardt Zwicker）、史密斯·斯坦利·史蒂文斯（Smith Stanley Stevens）和戈登·弗洛特伯（Gordon Flottorp）于1957年在哈佛大学展开研究以来，研究人员们知道听觉系统能将声音组织成24个声道。另外自哈洛韦尔·戴维斯（Hallowell Davis）和罗伯特·加兰博斯（Robert Galambos）在哈佛大学进行动物试验之后，人们知道柯蒂氏器和听觉神经是听力结构的基础，听觉神经中一部分的纤维可承载低音调信息，下一部分的纤维承载较高音调的信息，然后如此类推。

    然而早期的试验性植入物尚未开发出耳蜗的音质分布组织。几个不同研究小组开始在耳聋志愿者的耳蜗中植入单通道电极。但研究人员和志愿者们知道这些简陋的设备不能承载语言解码所需的足够信息。基于格伦·韦弗（Glenn Wever）和布雷（C.W.Bray）于20世纪30年代在美国普林斯顿大学进行的研究，他们认为电极的放电频率可让志愿者判断声音的音高。实际上，志愿者也能够从单通道中获得大量的听觉信息。尽管他们尚不能获得较佳的语言知觉，但他们可分辨单音节单词还是双音节单词，另外根据神经元放电频率，他们还具有一定的音高感觉，这些作为唇读者的有效辅助已经足够了。

    该项惊人的成就令研究人员信心百倍。至20世纪70年代初，几个研究组织开始致力于研究带有多个电极的更为复杂的设备。但是，到底需要多少个电极呢？听觉神经包含有30,000条纤维。难道研究人员必须设置30,000个电极来分别刺激每条神经纤维进而模拟可识别的语音？如果是这样的话，那么该项目显然不切实际。但按照兹维克和他同事的观点，24个通道已经足够了。另外，旧金山加利福尼亚大学的迈克尔·莫山尼奇（Michael Merzenich）根据一次意外的研究结果，对该系统进行了进一步简化。

    贝尔实验室（Bell Laboratories）——后来成为美国电话电报公司（AT&T）的研究分支——的科学家们也研究过需要通过电话线传递多少信息才能使语音可识别。詹姆斯·弗拉纳根（James Flanagan）现就职于罗格斯大学，他确定语言的频率可划分为6-7个声道，是能够被识别的。迈克尔·莫山尼奇及其他研究人员推理出：如果仅需要6-7个声道即可通过电话线传送语言，那么在人工耳蜗中相同数量的电极也有可能足够了。

    人工植入物安全吗？许多内科医生和研究人员认为， 将带有多个电极的人工耳蜗移植到人耳内，就像将电话杆放入了内耳的腔室内，这有可能会损害纤弱的神经节细胞，而只有这些神经节细胞才能通过听觉神经将信号从听毛细胞传递到大脑。然而，经过一系列动物试验，莫山尼奇和他的同事证明植入物不会损伤神经节细胞。实际上，这些细胞会因受到刺激而重新恢复。

    1965年，哈佛大学的江渊声（Nelson Kiang）开展了人工耳蜗精细研发的另一系列重要的基础研究。江渊生检测了脉冲在对声音做出响应后如何沿着听觉神经传送，之后他对声音信息在神经和大脑中编码方式有了大量了解。例如，他发现任何神经元都能产生成比例数量的神经脉冲以响应增加的声音频率，尽管产生情况很随机。单个神经元每秒最多可产生200～300次脉冲。但人类语言的声音频率能达到4,000赫兹（周/秒），人类能听到的频率达到20,000赫兹。综合上述发现，神经脉冲的随机性及其最高数值意味着，能对相同频率范围的声音做出响应的全部神经元必须要能对单频声音进行充分编码。犹他大学的唐纳德·埃丁顿（Donald Eddington）和莫山尼奇及其团队也在他们的人工耳蜗模型中直接模拟这些分散式回应的类型。

    早在20世纪70年代，美国约翰霍普金斯大学的默里·萨克斯（Murray Sachs）及埃里克·杨（Eric Young）就研究了听觉神经对复合刺激（例如语言）的响应。他们断定大脑不仅会对不同的频率进行分析，还会对神经脉冲的时间构型进行复杂应用。这种复杂的处理可能就是我们在嘈杂房间内挑选单个对话的能力以及在三维空间中定位声音的能力。  

    这些观点还有待应用于人工耳蜗的设计，但已有人开始进行另一项完全不同的研究。北卡罗来纳州三角研究所（Research Triangle Institute）的布莱克·威尔逊（Blake Wilson）注意到，因为耳蜗中充满导电液体，人工耳蜗中某一个电极的刺激，会传递到远离预定目标的神经纤维。这种交叉串扰现象趋向于使得声音模糊而难于解译。他推断，如果人工耳蜗中的电极按照顺序刺激而不是同时刺激，交叉串扰现象就会减轻。在1991年，这种被称为交错的刺激方式被引入到外部语音处理器（人工耳蜗的部件之一）中。根据人工耳蜗的配戴者报告，他们对设备的满意度大大提高。现代人工耳蜗最多有22个电极，因为兹维克及其同事在1957年研究发现，24个通道中有2个在语音感知中并不重要。

    多数因为肿瘤而听觉神经受损的人，则不能受益于人工耳蜗——因为他们不具有产生刺激的神经元。唯一的办法是采用植入物直接刺激大脑。研究人员探索出了两种路径：1）将电极植入耳蜗核，耳蜗核作为脑干的一部分通常会接收来自听觉神经的输入信号；2）将电极植入听觉皮层，听觉皮层是大脑中非常复杂的区域。尽管在脑干和皮层进行植入尚处于早期发展阶段，但根据一些研究人员的报告，他们已经从一些志愿者中获得了令人鼓舞的成果，尽管他们听到的声音质量要次于人工耳蜗产生的声音。

    目前，人工耳蜗可以代替听毛细胞的功能。然而，人们还要研究听毛细胞，以期将来能找到修复它的方法。自1851年以来，人们就怀疑是听毛细胞负责将声音转换为电信号，然后通过神经传达给大脑。但只是在过去的30年里，研究人员才确定听毛细胞是如何完成其非凡使命的。如今在洛克菲勒大学，詹姆斯·赫兹佩思（A. James Hudspeth）和他的同事们开展了最新的、也更具深远影响的听毛细胞生理学研究。他们起初对青蛙的听觉系统进行了研究——青蛙的听毛细胞与哺乳动物的耳蜗听毛细胞非常相似。自1977年开始，在一系列精密的实验中，赫兹佩思分离出单个的听毛细胞，并用微小的玻璃电极进行穿刺。赫兹佩思和他的同事一边用细小而精确的控制电极轻轻推动听毛细胞的静纤毛，一边用电极记录下听毛细胞内的电活动。他们发现，仅需要使静纤毛移动100皮米（一百亿分之一米,比一些原子直径还小的距离),就可使听毛细胞有反应。

    与所有应激性神经细胞一样，听毛细胞相当于微型电池，内部具有过量的负电离子，外部具有过量的正电离子。触动静纤毛会使静纤毛上的小孔打开，让阳离子进入细胞中，引起“去极化”。通过一系列的生化过程，该去极化过程会引发听毛细胞释放神经递质分子，这种分子穿过细胞间隙到达神经细胞的受体，将电信号从一个神经元传递到另外一个神经元。与受体的接触会使神经纤维去极化，并使电信号沿听觉神经进入大脑。

    赫兹佩思以及其他研究人员的实验，已经精确地揭示出听毛细胞的工作机理。但很显然，内耳还有一些有待探索的奥秘。近年来，关于听觉的最惊人发现就是“耳声发射”现象。1977年，伦敦耳喉科研究所的大卫·肯普（David Kemp）发现耳蜗不仅会接收声音，还会产生声音。许多情况下，我们所熟悉的耳鸣并不完全是一种主观现象，有时候，耳朵真正地在“鸣叫”，就像一个微型喇叭。放入耳朵里的灵敏的麦克风证实，是内耳耳蜗上的某些东西在发声。

    耳声发射不单只停留于实验室的好奇探索阶段,事实证明，它们在临床和基础研究上也都具有重要意义。在听力临床学领域中，测量耳声发射的装置在听力测试中是有价值的，尤其是对于婴儿、儿童及其他失语者。例如，婴儿不能在常规听力测试中配合医生，因为他们不能告诉人们他们是否能听见声音。具有正常听力的人群会产生耳声发射现象，所以耳声发射的存在一般可说明婴儿能听见声音，反之意味着听力障碍。

    在实验室，科学家正试图确定耳声发射产生的原因，以及它们是否在正常听力中发挥作用。听毛细胞分为两种：内毛细胞和外毛细胞。目前的证据表明，外毛细胞的 振动是耳声发射的原因。多年来，外毛细胞一直很神秘，尽管外毛细胞的数量是内毛细胞的三倍。1966年，海因里希·斯波恩林（Heinrich Spoendlin）发现，90%的听觉神经纤维与内毛细胞相连接。1985年，现就职于贝勒医学院（Baylor College of Medicine）的威廉·布劳内尔（William E.Brownell）发现，当外毛细胞处于交替的电场中时会振动。这个发现与前面的发现（即外毛细胞受到声音刺激时产生电场）相结合，使科学家认识到外毛细胞不仅能产生电场，还能受到其自身产生电场的刺激。该正反馈系统可能会引起耳声发射现象，也可能令内毛细胞在探测声频细微差异时更灵敏、更有效。如果你能分辨B调和降B调，那都要归功于耳声发射。

    毛细胞如何被巨大的声响、感染和药物损伤，是另一个有前景的研究方向。对于听毛细胞损伤的原因，我们了解得越多，就越能保护好听毛细胞。

    有趣的迹象显示，科学家甚至可能研究出使丧失的听毛细胞再生的技术。对于哺乳动物和鸟类，听毛细胞一般仅在胚胎发育期产生，一旦丧失，将无法替换。但鱼类和两栖类动物却能在其一生中，都能产生新的听毛细胞。1987年，南卡罗来纳州医科大学（Medical University of South Carolina）的科曼奇（D. A. Cotanche）和美国维吉尼亚大学医学院（University of Virginia School of Medicine）的克鲁兹（R. M. Cruz）分别发现，鸡体内相当于柯蒂氏器器官的支持细胞可以替代受损的听毛细胞，即便小鸡也一样。

     全世界的科学家都在努力确定哺乳类动物，尤其是人类的听毛细胞能否再生；如果能的话，需要找到最佳的实现途径。尽管至今仍未获得明确的答案，但希望总还是存在的。如果该愿望能达成，几百年来听力方面基础研究的价值，将终有一天在治疗失聪方面体现得淋漓尽致。

本文转自：创新研究